Han pasado 55 años desde el primer trasplante de corazón humano, llevado a cabo por Christiaan Barnard, en Ciudad del Cabo (Sudáfrica), cuando el pasado viernes 7 de enero nos llegó la sorprendente noticia, que se había conseguido otro hito de la Medicina, el primer xenotrasplante cardiaco del mundo con éxito, utilizando como donante el corazón de un cerdo manipulado genéticamente.

El equipo de médicos dirigido por el prestigioso cirujano cardiovascular Bartley P. Griffith, del Centro Médico de la Universidad de Maryland (UMMC), en Baltimore, EE.UU., realizó este xenotrasplante a un paciente de 57 años, Dave Bennett, gravemente enfermo por una insuficiencia cardiaca en fase terminal y arritmias ventriculares graves, que auguraban su fallecimiento inevitable en pocos días, ya que su vida dependía de un sistema de oxigenación mecánico externo ECMO (del inglés, extracorporeal membrane oxigenator), habiendo sido descartado como candidato para un trasplante convencional. El Sr. Bennett acepto esta arriesgada e incierta operación como última alternativa para salvar su vida.

“Esta cirugía innovadora nos acerca, un paso más, para poder solucionar la crisis de escasez de órganos. Simplemente no hay suficientes corazones donantes humanos disponibles para atender la larga lista de posibles receptores. Estamos procediendo con cautela, aunque somos optimistas de que este primer xenotrasplante del mundo proporcionará una nueva opción para estos pacientes en el futuro”, dijo el Dr. Griffith, en la rueda de prensa tras la operación.

Dr. Bartley Griffith. De terceros

La víspera de Año Nuevo, la agencia oficial norteamericana FDA (del inglés, Food and Drug Administration) otorgó la autorización para este xenotrasplante de emergencia, utilizando el corazón de cerdo modelo GalSafe, creado por la compañía de biotecnología norteamericana Revivicor Inc. (Blacksburg, Virginia, EE.UU.), escindida de PPL Therapeutics, empresa británica que produjo la oveja Dolly, primer mamífero clonado con célula de otro animal. En este caso, el cerdo donante modificado genéticamente tenía 1 año y pesaba 109 kilos.

Antes de que comenzara este primer xenotrasplante, los cirujanos de Maryland extrajeron el corazón del cerdo que fue conectado a una máquina de perfusión, dispositivo mecánico para inyectar al órgano donante una solución líquida conteniendo, entre otras substancias, adrenalina, cortisona y cocaína para su adecuado mantenimiento.

Preparación del corazón donante porcino.De terceros

El lunes 11 de enero, un comunicado oficial del hospital UMMC informaba que el enfermo se recuperaba normalmente de esa delicada operación de 8 horas de duración, estando despierto, consciente y respirando con normalidad, aunque continuaba conectado al ECMO. Sin duda, las próximas semanas serán críticas para la recuperación del paciente, ya que el resultado de esta cirugía permanece incierto, por tratarse de la primera ocasión que se realiza con un donante porcino genéticamente modificado.

El enigmático xenotrasplante

La investigación científica ha estado interesada en la utilización de injertos de tejidos animales implantados en humanos, desde el siglo XVIII. En la década de 1960, 13 personas recibieron riñones de chimpancés, uno de ellos sobrevivió más de 9 meses.

El primer trasplante de corazón empleando un donante animal (xenotrasplante) se llevó a cabo en la Universidad de Loma Linda (California, EE.UU.), el 26 de octubre de 1984, en una niña de 14 días de vida, Stephanie Fae Beauclair, conocida como Baby Fae, que nació con una malformación congénita cardiaca incompatible con la vida. En este caso, el Dr. Leonard Bailey utilizó el corazón de un mandril joven, porque estos primates catarrinos tienen una estructura del corazón muy parecida al humano, como ocurre con el cerdo. El chimpancé, orangután y gorila hubieran sido mejores donantes, pero son especies protegidas y se reproducen mal en cautividad. Baby Fae murió 20 días después del xenotrasplante, a consecuencia de un rechazo cardiaco agudo.

Existen referencias de otros 3 xenotrasplantes cardiacos llevados a cabo en humanos, antes de 1977, en otras instituciones, utilizando corazones de primates como donantes; estos pacientes fallecieron a las pocas horas de la operación por rechazo hiperagudo del corazón donante.

En aquel momento, el Dr. Bailey tuvo que soportar críticas ofensivas y descalificadoras, por parte de algunos colectivos protectores de animales por la utilización de un corazón de mandril, más que por la corta supervivencia ofrecida a la pequeña paciente. De hecho, el debate sobre la utilización de cerdos como la fuente de órganos humanos ya está servido. Los activistas de los derechos de los animales han condenado este xenotrasplante como peligroso y poco ético. Desde hace más de 50 años, a nivel mundial, se vienen utilizando válvulas porcinas tratadas químicamente para la construcción de las bioprótesis cardiacas. Además, poco que decir de la utilización del cerdo como alimento proteico primario, de mínima contestación social, aparte de las limitaciones de su uso por razones religiosas.

En la década de 1990, se estableció una moratoria internacional para la práctica de xenotrasplantes en humanos, en todas sus modalidades. No se disponía de una metodología apropiada para controlar la inmediata respuesta del organismo humano ante un corazón de otra especie. El complejo sistema inmunitario humano está siempre alerta para defendernos de cualquier agente extraño que invada nuestro organismo, rechazándolo mediante una agresiva reacción antígeno-anticuerpo, aunque fuere el corazón donante que nos mantiene vivo.

En el laboratorio experimental hemos comprobado, durante años, esta reacción inmediata, denominada rechazo cardiaco hiperagudo, que sucede inmediatamente tras el implante del corazón donante, manifestándose por una dilatación ventricular y posterior endurecimiento del órgano trasplantado “stone heart”, por una inflamación generalizada y trombosis masiva del sistema arterial y venoso coronario, seguida de una inmediata parada cardiaca irreversible.

Debido a este incontrolable rechazo hiperagudo y la posibilidad de zoonosis, o sea, trasmisión de infecciones virales de animales a humanos, la comunidad médica se alejó, durante décadas, de la práctica de xenotrasplantes, estableciendo una moratoria internacional que se ha respetado estrictamente. Pero la llegada de nuevos y mejores métodos de bioingeniería para alterar el ADN, creando animales de diseño optimizados con el propósito de producir órganos compatibles para los humanos, han abierto de nuevo las puertas a los xenotrasplantes.

Cerdos genéticamente modificados

En el año 2000, la bioingeniería celular introdujo la tecnología para la creación de cerdos genéticamente modificados con antígenos Gal-knockout, consiguiéndose supervivencias prolongadas en xenotrasplantes cardiacos experimentales, usando diferentes especies de animales como receptor y donante. Pronto, se hizo evidente que existen importantes barreras inmunológicas de los restantes anticuerpos para los antígenos no Gal-knockout, cosa que se está resolviendo en últimos modelos de cerdos GalSafe. La producción de cerdos genéticamente modificados resulta un procedimiento difícil, que requiere un importante trabajo de laboratorio por personal muy especializado.

Recientes avances en la edición de genes, como las nucleasas ZFN y TALEN y, más recientemente, la tecnología CRISPR (del inglés, clustered regularly interspaced short palindromic repeats) consiguió que la producción de cerdos genéticamente modificados fuera más fácil. En la actualidad, la supervivencia del xenotrasplante experimental, entre diferentes animales, ha superado el año. La disponibilidad de cerdos con genes modificados ha posibilitado este importante avance médico.

La empresa biomédica norteamericana Revivicor Inc. produce estos cerdos manipulados genéticamente, para su utilización como donantes de órganos. El corazón porcino, utilizado como donante del xenotrasplante cardiaco de Maryland, precisó de 10 importantes modificaciones genéticas. Los anticuerpos producidos por el ser humano reconocen como extraños ciertos azúcares localizados en la superficie de las células de cerdo; por ello, se precisa eliminar la mayor cantidad de estos antígenos galactosa-α1,3-galactosa (Gal), para evitar el rechazo del órgano.

Revivicor eliminó 3 genes destinados a estimular la producción de enzimas que permiten a las células de cerdo sintetizar esos azúcares. Además, se añadieron a las células porcinas otros 6 tipos de genes humanos: 2 genes antiinflamatorios CD47, 2 genes para favorecer la coagulación normal de la sangre y evitar la formación de trombos en los vasos sanguíneos, y otros 2 de proteínas reguladoras para reducir la respuesta de los anticuerpos. Por último, fue preciso eliminar el gen porcino receptor de la hormona del crecimiento, para regular el tamaño y el peso de su corazón, para que fuera compatible con el tórax y superficie corporal del paciente.

Este primer xenotrasplante cardiaco con éxito ha sido posible gracias a que la UMMC de EE.UU. dispone de un programa muy activo de xenotrasplante cardiaco experimental, desde hace 30 años. Su director, el pakistaní Dr. Muhammas Mohiuddin, es un experto mundial en este tipo de trasplantes, habiendo aportado relevante información científica que permiten comprender mejor el papel de los linfocitos B en el xenotrasplante, su papel en el rechazo hiperagudo, la tolerancia del injerto animal y la modulación del sistema inmunológico humano. Descubrió también que la intensidad de la supresión del sistema inmunológico es significativamente mayor en un xenotrasplante que en el trasplante cardiaco tradicional con donante humano.

Dr. Muhammad Mohiuddin. De terceros

Desde 1992, el Dr. Mohiuddin ha estado realizando xenotrasplantes experimentales entre animales, consiguiendo supervivencias mayores de 9 meses. Esto ha sido determinante para que la FDA les autorizara para realizar este primer xenotrasplante con donante porcino.

Los inmunosupresores estándar utilizados en los trasplantes de órganos humanos no son efectivos si el sistema inmunitario produce muchos anticuerpos contra el órgano animal, por lo que, para prevenir el rechazo hiperagudo, se le administró al paciente un nuevo potente inmunosupresor, medicamento en fase experimental, llamado KPL-404, fabricado por la empresa Kiniksa Pharmaceuticals. Desde hace meses, esta compañía farmacéutica trabajado en este KPL-404 para el tratamiento de la artritis reumatoide, reportando unos resultados clínicos muy satisfactorios.

                “Los 10 genes alterados genéticamente ayudan, pero el anticuerpo anti-CD40, que había sido el objetivo principal, a lo largo de mi carrera, creo que ha cambiado radicalmente el juego”, comenta el Dr. Mohiuddin.

Es pronto para poder determinar cuánto se avanzará con este tipo de xenotrasplante con donante porcino, por lo que resulta imprescindible esperar a la evolución clínica de este primer paciente, pionero mundial, para poner en marcha un ensayo clínico controlado y regulado por la FDA y otras agencias internacionales de prestigio, como comentan los responsables médicos de este importante avance científico y la propia compañía Revivicor, creadora de este histórico cerdo GalSafe, que podría constituir una trascendental aportación para prolongar la vida de muchos enfermos cardiacos en fase terminal.

(*) José Manuel Revuelta

Catedrático de Cirugía. Profesor Emérito de la Universidad de Cantabria

El autor de este artículo ha estado involucrado en la realización de xenotrasplantes cardiacos experimentales, desde 1967, en Barcelona y Santander.